Prédispositions héréditaires au cancer de l’endomètre (CE), par Florent SOUBRIER

Prédispositions héréditaires au cancer de l’endomètre (CE), par Florent SOUBRIER, Professeur émérite à Sorbonne-Université, UMR_S1166 INSERM-Sorbonne université, Centre Luxembourg, 103 boulevard Saint-Michel, 75005 PARIS
Grâce aux analyses de séquence de l’ADN tumoral de dizaines de CE par le consortium TCGA et l’analyse des données par des panels d’experts, des progrès considérables ont été faits pour la classification des CE et cela a profité à l’élucidation des formes héréditaires de CE dont la fréquence est en en augmentation en raison de facteurs environnementaux (obésité au premier chef). Ce cancer est en augmentation notamment du fait de l’obésité ; 5e cancer chez la femme
L’analyse histologique et moléculaire des tumeurs de l’endomètre est particulièrement informative pour la reconnaissance des formes héréditaires et constitue un préalable essentiel avant l’analyse génétique constitutionnelle, permettant soit de l’orienter, soit de l’éviter.
Le syndrome de Lynch ou cancer du côlon héréditaire non polyposique (HNPCC).
C’est la première cause génétique de cancer de l’endomètre. Il s’agit d’une prédisposition génétique fréquente puisqu’elle touche une sur 300 personnes. Les gènes responsables du syndrome de Lynch sont les quatre gènes principaux de la réparation des mésappariements de l’ADN (gènes MMR pour DNA Mismatch Repair). Ce sont des pertes de fonction à l’état hétérozygote sur les gènes MSH2 (et EPCAM indirectement), MLH1, MSH6 et PMS2. L’immunothérapie par Pembrolizumab s’est montrée d’une efficacité robuste et durable dans le CE de phénotype MSI-H/dMMR défini en IHC ou en biologie moléculaire. Il est aussi essentiel de faire le diagnostic chez les apparentés des deux sexes afin de dépister les porteurs dans le cadre d’un diagnostic présymptomatique qui est réalisé dès 18 ans chez les personnes concernées afin de mettre en place la surveillance.
Les cancers de l’endomètre au cours du syndrome de Cowden par altération du gène PTEN
Les altérations du gène PTEN entraînant sa perte de fonction à l’état hétérozygote et provoquent la survenue d’hamartomes. Devant un CE endométrioïde de la femme avant 50 ans (c’est le cas pour 40% des CE au cours du Cowden), avec perte de PTEN, des signes cliniques évocateurs (lésions cutanées, macrocéphalie), un test génétique moléculaire doit être demandé qui permettra de mettre en évidence un variant pathogène constitutionnel. La perte de fonction constitutionnelle hétérozygote du gène PTEN peut être associée à d’autres mutations notamment du gène KRAS.
Cancers de l’endomètre par altération du gène PolD1
Les mutations hétérozygotes constitutionnelles du gène codant pour la polymérase 1 (POLD1) sont responsables de polypose digestive (60% des patients ont supérieur ou égal à 2 polypes et en moyenne 16 dans le colon) et associées à un risque de développer un cancer de l’endomètre (CE) de 51% et d’autres cancers et un risque de polypose gastroduodénale. Le phénotype moléculaire tumoral est ultra-mutateur avec un TMB supérieur à 100. Chez les porteuses d’une altération de POLD1, les recommandations de surveillance sont similaires à celles du Lynch pour le colon et la surveillance proposée débute à 40 ans pour l’endomètre.
D’autres prédispositions plus rares au cancer de l’endomètre existent : ainsi, un risque accru de cancer séreux de l’endomètre chez les femmes porteuses d’une perte de fonction hétérozygote de BRCA1 a été décrit dans plusieurs études. Les résultats d’études d’association « génome entier » utilisant des variations génétiques communes (de fréquence supérieure à 1%) ont permis d’identifier 16 régions génomiques à risque de CE à partir d’une cohorte de 13 000 cas. Plusieurs locus de susceptibilité détectés par ce type d’étude semblent agir par le biais de l’obésité (BMI) et du diabète alors que des corrélations négatives sont détectées avec l’âge des premières règles qui, lorsqu’elles sont plus tardives, seraient protectrices ainsi que l’âge d’entrée à l’école.
En conclusion, une analyse histologique et moléculaire permet de classer le CE. L’analyse des antécédents personnels autres de la patiente et des antécédents familiaux peut être également d’une aide précieuse.
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[@arzhela.drouin]

Aujourd'hui, j'ai consulté un spécialiste de l'Institut de Cancérologie de l'Ouest à Saint Herblain. Ce spécialiste m'a affirmé que les patientes atteinte du syndrome de cowden n'ont pas plus de risques d'avoir un cancer de l'endomètre par rapport à la population moyenne. J'ai été horrifiée par son discours car je suis la Présidente de l'Association Syndrome de Cowden. Je connais les risques. J'ai connaissances de publications récentes dans ce sens. Malheureusement, lors du rdv, il y a eu un énorme manque de respect sur mes fonctions. Il faudrait que tous les patients atteints du Syndrome de Cowden puissent être soignés en toute sécurité. Merci beaucoup pour votre vidéo. Arzhela R