케톤 식이요법 (Ketogenic Diet) [암 대사치료의 종류와 근거 1편]

암대사치료는 암세포의 대사 과정을 조절하여 암의 성장을 억제하는 치료법입니다. 주로 암세포의 에너지 생성 과정에 영향을 미치는 다양한 방법을 통해 암을 치료합니다. 주요 암대사치료의 종류와 그 근거를 설명하겠습니다.
케톤 식이요법은 탄수화물 섭취를 극도로 제한하고 지방을 주요 에너지원으로 사용하는 식이요법입니다. 암세포는 정상세포보다 포도당 의존도가 높기 때문에 탄수화물을 줄여서 암세포의 에너지 공급을 차단하려는 목적입니다.
케톤 식이요법 (Ketogenic Diet)
기원전 500년경부터 금식은 많은 의학적 질병 치료에 효과적인 방법으로 사용되었습니다. 현대에 들어서도 금식은 계속 사용되었으며, 1910년 Guelpa와 Marie는 금식을 간질 치료 방법으로 제안했습니다. 1921년 Woodyatt는 기아 상태나 고지방 저탄수화물 식이를 사용하는 사람들에서 간이 아세톤과 β-하이드록시뷰티레이트를 생성한다고 기록했습니다. 이는 간이 포도당 없이 에너지원으로 사용하는 두 가지 물질입니다. 저탄수화물 고지방 식이는 금식이나 기아 상태의 대안으로, 건강한 세포를 영양 공급하면서도 많은 동일한 효과를 가지는 것으로 여겨졌습니다. Wilder와 Peterman은 나중에 이 식단을 케톤 식이요법(KD)으로 명명하고, 오늘날까지 사용되는 지방 대 탄수화물 비율을 공식화했습니다: 어린이의 경우 체중 1kg당 1g의 단백질과 하루 10~15g의 탄수화물, 나머지 칼로리는 지방으로 채웁니다. 두 연구자 모두 이 식단이 환자의 정신 상태와 인지 기능을 향상시킨다고 보고했습니다.
암 치료의 보조제로서 KD의 사용도 등장하기 시작했습니다. 1922년 Braunstein은 당뇨병 환자가 암 진단을 받은 후 소변에서 포도당이 사라지는 것을 관찰하며, 이는 포도당이 암 부위로 모집되어 정상보다 높은 비율로 소비된다는 것을 시사했습니다. 같은 시기, 노벨상 수상자인 Otto Warburg는 암세포가 산소가 풍부한 상태에서도 해당 과정을 통해 높은 젖산 수준을 생성한다고 발견했습니다. Warburg는 이 결과를 보여주는 많은 시험관 및 동물 실험을 수행하여, 이를 Warburg 효과라고 명명했습니다.
20세기 중반까지 KD는 간질 치료 및 암 연구에서 쇠퇴했습니다. 그러나 1990년대 중후반에 Charlie Foundation의 설립으로 식단이 서서히 다시 인정을 받기 시작했습니다. 많은 시험관 및 동물 연구 결과가 보고되었고, 인간 데이터도 축적되기 시작했습니다.
포도당은 일반적으로 췌장의 β 세포를 자극하여 인슐린을 분비시키고, 이는 포도당이 세포로 들어가 에너지를 제공하도록 합니다. 고탄수화물 및 포도당 섭취가 많을 경우 췌장은 더 많은 인슐린을 분비하게 되며, 이는 성장호르몬 수용체와 상호 작용하여 간에서 인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1)을 생성하게 합니다. 이는 세포 성장과 증식을 촉진하며, 암 환자에게 해로울 수 있습니다. 포도당 수송체 1과 3(Glut-1, Glut-3)의 과발현도 많은 암에서 발생하며, 이는 공격적인 종양에서 포도당 흡수 정도와 일치합니다. 해당과정의 속도 제한 효소인 헥소키나제의 과발현은 피루브산과 젖산의 생산을 촉진하여 활성산소종(ROS) 손상을 일으킵니다. 헥소키나제 속도 제한 효소의 세포질에서 외부 미토콘드리아 막으로의 전이는 전압 의존 음이온 채널과 상호 작용하여 암세포의 세포자멸 경로를 억제하고 화학요법에 대한 저항성을 높일 수 있습니다.
포도당이 부족할 때, 신체는 세포에 대한 대체 에너지원이 필요하다고 감지합니다. 그러면 간은 케톤과 지방산을 생성하여 정상 세포에는 에너지를 제공하지만 암세포에는 이롭지 않습니다. 암세포는 미토콘드리아 기능 장애와 전자 전달 사슬 결함이 있을 수 있으며, 이는 정상적인 ATP 생산을 방해합니다. 결과적으로 암세포는 덜 효율적인 해당 과정을 통해 ATP에 크게 의존하게 됩니다.
케톤 식이요법은 금식 상태를 모방하여, 신체가 포도당 부족에 대응하여 에너지로 케톤을 생성하게 합니다. Warburg 효과의 일부인 과도한 젖산 생산은 미토콘드리아 산화적 인산화 결함으로 인한 ATP 생산 결함을 보상합니다. 결과적으로 종양의 포도당 의존성을 KD 사용으로 착취할 수 있습니다. 케톤 식이요법은 포도당 의존적인 종양 세포가 사용할 수 없는 지방과 단백질을 제공하여 종양을 선택적으로 굶기게 합니다.
케톤 식이요법의 4:1 비율은 금식의 대사 효과를 모방합니다. 이러한 식단은 인슐린/IGF 및 세포 내 신호 전달 경로(예: PI3K/Akt/mTOR)를 억제하여 암을 느리게 합니다. 케톤 식이요법은 또한 AMPK를 증폭시켜 해당 과정을 억제하고 종양의 증식, 침습, 이동을 억제합니다. 전이성 암의 마우스 모델은 외인성 케톤 자체가 종양 생존력에 직접적인 세포 독성 효과를 가짐을 보여줍니다. β-하이드록시뷰티레이트는 히스톤 탈아세틸화를 억제하여 크로마틴을 수정하고 궁극적으로 전사를 억제하며 암세포 증식을 억제할 수 있습니다.
케톤 식이요법의 사용은 안전하고 암 환자에게 내성이 있는 것으로 보입니다. 연구자들은 이 식이 접근 방식을 화학요법 및 방사선 치료와 같은 표준 치료 방법과 결합하는 것을 고려해야 합니다.
지금까지의 사례 보고서 및 연구 데이터는 KD 사용이 안전하고 암 환자에게 내성이 있음을 시사합니다. 연구자들은 잠재적으로 반응하는 환자를 선택할 때 미토콘드리아의 유전자 발현 패턴과 케토리틱 및 해당 효소의 돌연변이를 검사하는 것이 유용할 수 있습니다. 이 식이 접근 방식을 표준 화학요법 및 방사선 치료 옵션과 결합하면 종양 반응을 개선할 수 있으며, 추가 연구가 절실히 필요합니다.
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