Děj The Last of Us se odehrává v Americe, která podobně jako zbytek světa byla téměř celá vyhlazena parazitickou houbou Cordyceps napadající mozek člověka, z něhož se poté stane chodící mrtvola. V tomto světě, ve kterém vlády v podstatě neexistují a armáda jen stěží udržuje pořádek, se ostřílený pašerák Joel seznámí s mladou dívkou Ellie. Kvůli své nelehké minulosti nechce Joel s nikým navazovat osobní kontakt, díky souhře několika okolností se ale spolu s Ellie vydají na cestu napříč Amerikou.
Příběhové rozšíření Left Behind se odehrává před událostmi prvního dílu a sleduje příběh Ellie a její kamarádky Riley.