Главным героем игры является Томми Версетти, вышедший после 15 лет заключения из тюрьмы в Либерти-Сити. Чтобы вернуть доверие мафиозной Семьи Форелли, Томми по указанию местного босса Сонни Форелли отправляется в Вайс-Сити для заключения важной сделки с наркодилерами. В аэропорту Томми встречает Кена Розенберга, и они вместе с двумя помощниками отправляются в доки, где должна проходить сделка. Неожиданно планы срываются: во время сделки вооружённые люди в масках убивают нескольких людей и скрываются, забрав с собой наркотики и деньги, за которые отвечал Томми. Версетти чудом удаётся выжить, и он рассказывает обо всём Сонни. Сонни требует, чтобы Томми вернул «товар» и деньги. Они оба хотят...